Molti anni addietro è stato dimostrato che la Tossina Difterica esercita una attività antitumorale nei topi e nell'uomo (Cancer Research 1973, 1974, 1982, The Lancet 1974).
Dopo questi studi, tuttavia, rimase da chiarire se tale attività dipendesse solo dalla tossicità della molecola o anche, e forse di più, dalla sua forte proprietà infiammatoria e immunostimolante. Per chiarire questo argomento, rimasto insoluto, in anni recenti sono stati trattati col CRM197 gruppi di pazienti con neoplasie avanzate e sfuggiti alle terapie convenzionali (Proc AACR.NCI.EORTC Inter Conf, 1999; Proc AACR 2002; Cancer Immunology Immunotherapy 2004).
Il CRM197 (Cross-Reacting Material 197) rappresenta una mutazione non tossica della Tossina Difterica. La mancanza di tossicità dipende dalla collocazione di un acido glutammico in luogo della glicina in posizione 52. La molecola condivide la proprietà immunostimolante di quella originale e la sua capacità di legarsi all'Heparin Binding Epidermal Growth Factor (HB-EGF), il recettore cellulare specifico per la Tossina Difterica. Tale recettore è spesso molto fitto sulle cellule tumorali e finisce per attrarre su di sé, preferenzialmente, il CRM197. Successivamente i vari componenti del sistema immunitario cercano di distruggere la molecola estranea, che scambiano per la vera tossina, e così facendo distruggono la cellula neoplastica che la regge.
L'ultimo trial effettuato col CRM197 in pazienti oncologici molto avanzati (ripetuto inoculo sottocutaneo di quantità variabili da 1.7 a 3.5 mg per volta) ha ottenuto due risposte complete, una parziale e 6 casi di malattia stazionaria per lunghi periodi (36%).
Il meccanismo per cui il CRM197 esercita un effetto antitumorale è essenzialmente immunologico. Infatti la molecola può attivare la cascata complementare, può esercitare una potente attrazione sui neutrofili e infine può anche reclutare le cellule Natural Killer e i linfociti. In particolare quelli appartenenti alla categoria Th1.